劲方医药（2595.HK）宣布公司自主开发的口服Pan RAS（ON）抑制剂GFH276临床前研究数据，于当地时间4月21日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。壁报显示GFH276在多种RAS突变的动物模型中，以低至1/3剂量即可达到或超越RMC-6236的抑瘤效果。此外，GFH276与西妥昔单抗、化疗药物或PD-1单抗分别联用的动物实验中，可展现显著的抑瘤增效及无瘤生存期延长。GFH276为全球第三款进入临床试验的Pan RAS抑制剂，并在临床早期数据中显示契合临床前疗效及安全性的初步结果。
劲方医药药物研发部副总裁周福生博士表示：“劲方是全球RAS疗法布局最全面的企业之一，多个项目的开发进度在国内外同靶点产品中处于领先。我们积累了针对RAS蛋白的丰富化合物库，构建了持续迭代的多种自主研发平台、支持前瞻性的立项布局。我们通过开发不同作用机制的小分子、创新ADC及差异化管线，打造丰富且互补的产品矩阵，直击多层次未满足需求、并为难治性肿瘤带来全新治疗选择。”
Preclinical evaluation of GFH276 monotherapy and combination therapy for RAS-mutant tumors (Poster No.: 4565)
多瘤种动物模型：相较RMC-6236，GFH276口服1/3剂量可实现更优TGI
在携带多种RAS突变（KRAS G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌动物模型中，相较于同周期RMC-6236口服10 mg/kg QD的实验动物，GFH276口服3 mg/kg QD的实验动物即可实现更优或类似的肿瘤生长抑制（TGI）。此外，GFH276口服2周0.3-1 mg/kg QD的实验动物，即可展现剂量依赖式抑瘤活性。
动物实验显示GFH276与多种标准治疗的广阔联用前景
在3周动物实验中，GFH276单药低剂量（0.3-1 mg/kg QD）口服可显示与西妥昔单抗单药注射、或化疗（吉西他滨与紫杉醇联用）注射相当的抑瘤效果；GFH276与西妥昔单抗（结直肠癌模型中）或化疗（胰腺导管腺癌模型中）联用后，可产生显著的协同作用、抑瘤效果大幅超越单药。
此外，在3周动物实验中，GFH276单药（0.3-3 mg/kg QD）口服可显示超越PD-1单抗单药的抑瘤效果；GFH276与PD-1单抗联用后亦可产生显著的协同抑瘤作用，且停药之后数月内的无瘤生存期显著提升，协同增效作用随GFH276给药剂量增加而提升。
广谱抑瘤活性：抑制多种KRAS G12Ci耐药及RAS突变依赖型细胞系
GFH276采用三元复合物（CypA-GFH276-RAS）作用机制，可抑制多数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白。同时，GFH276在多种KRAS G12C抑制剂耐药细胞系中显示细胞生长抑制作用；并在多种RAS突变依赖型细胞系中显示强效活性，包括RAS改变、RTK（RAS通路上游蛋白）改变、及BRAF（RAS通路下游蛋白）突变的细胞系。此外，在既往激酶选择性和安全相关靶点测试中，GFH276未显示对非目标靶点的活性，展现其良好的安全性及靶向特异性。
GFH276采用具有鲜明差异化的分子结构设计，其独特大环母核骨架构筑了高壁垒、全覆盖的专利布局，同时赋予分子优秀成药性与开发潜力，已于2025年9月进入I/II期临床试验治疗RAS突变实体瘤，目前剂量爬坡试验已完成多个剂量水平、并观察到最低起效剂量。初步临床结果显示了差异化分子结构带来的药代动力学及药物组织分布优势，后续临床研究数据预计将在今年的国际学术会议中公布。
关于RAS蛋白及GFH276
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
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