劲方医药（2595.HK）宣布公司自主开发的创新偶联药物GFS784临床前研究数据，于当地时间4月21日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFS784由劲方全球首创的新型偶联药物平台FAScon™开发，基于成熟偶联工程技术、结合功能性抗体及协同性靶向药载荷。GFS784由分子胶Pan RAS（ON）抑制剂与西妥昔单抗连接构成，临床前研究显示其在RAS突变、及DXd敏感或耐药模型中均展现强效活性，且对EGFR突变和TKI耐药模型亦有抑瘤活性，有望以单药治疗带来超越两药联用的ADC治疗方案。
GFS784, a next-generation ADC with a novel Pan RAS (ON) inhibitor payload (Poster No.: 4536)
单药治疗安全性超越RMC-6236与EGFR单抗联用，抑瘤效果相当
3周动物实验显示单次注射GFS784低剂量（5-10 mg/kg Q3W），即可实现低剂量口服RMC-6236（10 mg/kg QD）与西妥昔单抗联用的抑瘤效果；GFS784单药每周注射一次（5 mg/kg, QW）活性更为显著，与高剂量口服RMC-6236 (25 mg/kg，QD)联用西妥昔单抗的抑瘤效果相同。同时，3周动物实验显示，GFS784在各剂量水平下均能维持动物体重稳定、未产生明显减重相关影响，相对体重变化（RCBW）显著优于RMC-6236联合西妥昔单抗方案。
潜在患者人群广泛：对RAS、EGFR突变，及TKI耐药、Dxd载荷不敏感模型均保持抑瘤活性
GFS784载荷为分子胶Pan RAS (ON)抑制剂，采用三元复合物（CypA-GF005095-RAS）作用机制，可抑制多数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白；西妥昔单抗则可靶向广大EGFR突变患者，RAS、EGFR双靶点具有通路协同性，双重抑制的作用机制有望覆盖非小细胞肺癌、结直肠癌及胰腺导管腺癌50-90%的患者人群。EGFR突变非小细胞肺癌动物模型实验显示，在多种奥西替尼敏感、或耐药模型（包括TKI耐药合并cMET扩增模型）当中，GFS784在3周内单次给药即可产生稳定、剂量依赖式的抑瘤效果；在对Dxd载荷不敏感模型的3周动物实验中，GFS784亦显示剂量依赖式的抑瘤活性。
FAScon™：结合功能性抗体及协同性靶向药载荷，有望变革性提升ADC治疗窗口、减少适应性耐药
FAScon™平台致力于开发下一代全新偶联药物，将递送型抗体迭代为功能性抗体、将细胞毒载荷迭代为靶向药载荷；通过结合具有通路协同性的双靶点大、小分子抑制剂，有望产生更高疗效并克服潜在耐药局限，从而变革ADC开发方向。
GFS784基于FAScon™平台开发，是全球首款以分子胶Pan RAS抑制剂为靶向药载荷的抗体偶联药物。除潜在疗效空间之外，该产品临床前实验展现了较好的安全性特点：GFS784在肿瘤组织内半衰期较长、循环系统中半衰期较短，结合旁观者杀伤效应有望提升疗效并减少脱靶风险，且创新递送方式有望避免口服RAS抑制剂特定副反应。
关于FAScon™平台和GFS784
FAScon™为全球首创的新型偶联药物平台，结合功能性抗体与机制性协同性的靶向药，将递送型抗体类药物迭代为功能性抗体、将细胞毒载荷迭代为靶向药载荷，有望在疗效、安全窗、克服潜在耐药局限等层面变革下一代ADC开发方向。该平台以开发RAS通路的机制协同性偶联药物为起点，后续产品开发将逐渐从RAS通路及肿瘤治疗领域拓展至其他生物通路、其他疾病领域。
GFS784以RAS+EGFR双靶点协同性机制结合分子胶Pan RAS (ON)抑制剂载荷及西妥昔单抗（EGFR单抗），可同时抑制RAS突变、EGFR突变及TKI耐药肿瘤，对Dxd载荷ADC敏感和不敏感的动物模型皆可抑制肿瘤生长。GFS784在临床前实验展现良好的细胞膜通透性，保障旁观者杀伤效应；在皮摩尔级浓度下，对细胞毒载荷耐药细胞系仍可保持高效抑制。除潜在疗效空间之外，GFS784在临床前实验中还展现了较好的安全性特点。
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