劲方医药（2595.HK）宣布公司管线中的类分子胶产品GFH603临床前研究数据，于当地时间4月19日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFH603为KEAP1-CUL3复合物变构激活剂，通过恢复KEAP1-CUL3 E3泛素连接酶复合物活性、促进NRF2降解。KEAP1为RAS突变肿瘤常见共突变基因，临床前实验显示GFH603单药及与泛RAS抑制剂联用均展现强效抑瘤效果。
GFH603: A molecular glue-like allosteric activator of the KEAP1-CUL3 E3 ligase complex for targeting NRF2-activated tumors（Poster No. 348）
独特类分子胶机制：促进KEAP-CUL3复合物形成、诱导NRF2降解
KEAP1-NRF2通路的持续性激活或NRF2高表达，多由NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变、KEAP1突变或上游RAS致癌信号驱动，可介导肿瘤细胞耐药并显著降低化疗、免疫治疗、靶向药疗效。NRF2突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中KEAP1突变则为KRAS常见共突变；胰腺癌中RAS突变高发（~90%），NRF2通路也普遍处于激活状态。体外实验显示GFH603可浓度梯度依赖性地增强KEAP1-CUL3复合物活性，诱导NRF2降解、并抑制NRF2激活癌细胞增殖。
动物实验：GFH603单药、或联合泛RAS抑制剂均显示强效抑瘤活性
在NRF2突变非小细胞肺癌模型实验中，与海外同类产品VVD-130037相比，GFH603在同等剂量下可产生更持久的抗肿瘤药效。此外，在KEAP1、KRAS共突变的非小细胞肺癌模型中，GFH603与泛RAS抑制剂联用可产生协同的抗肿瘤效果，达到肿瘤消退。
体外实验显示成药性良好，ADME/PK性质超越海外同靶点产品
在体外实验中，GFH603显示较低的hERG抑制风险、较高的口服生物利用度，以及超越VVD-130037的良好ADME/PK特征。此外，在KRAS/KEAP1共突变细胞系中，GFH603亦显示其与泛RAS抑制剂联用的显著协同效应，展现克服 NRF2介导耐药的潜力并支持其联合用药策略。
关于GFH603和KEAP1-NRF2通路
NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中，KEAP1为KRAS常见共突变基因；胰腺癌细胞中NRF2通路也普遍处于激活状态。NRF2持续高表达可导致患者对多种标准治疗耐药。既往研究还亦提示KEAP1共突变，可导致RAS突变患者对包含免疫疗法的标准治疗预后不良。GFH603为类分子胶化合物，共价结合KEAP1蛋白BTB结构域Cys151位点，通过变构方式激活KEAP1，促进功能性KEAP1–CUL3 E3泛素连接酶复合物形成，并诱导致癌性NRF2降解，抑制肿瘤生长并提升多种抗肿瘤治疗的疗效。
前瞻性声明
本新闻稿包含的特定信息可能包含或可能构成非历史事实的前瞻性陈述。前瞻性陈述可通过使用如下具有前瞻性的词汇辨识，例如“预计”、“相信”、“计划”、“预估”、“期望”、“将”、“可能”、“应”和其他具有类似含义的词汇。前瞻性陈述表达了公司对未来的信念、计划、预估以及期望，是基于公司管理层目前对于公司的经营情况和市场变化情况（该等变化情况不受其控制）所持的信念、计划、预估以及期望而作出。受市场、政策、研发等不确定性因素影响，实际结果可能与该等前瞻性陈述有较大差异。在前述不确定性的前提下，公司不保证前瞻性陈述的准确性、完整性或可实现性，并提请您注意不应单独依赖于该等前瞻性陈述，公司及其任何董事、管理人员、雇员、股东、代理人、关联方、顾问或代表均不因使用相关文稿而对您或其他人士承担任何责任。请您审慎评估，并参考公司正式披露文件作出决策。
