在近期海外媒体专访中，欧洲权威肺癌专家、劲方KROCUS研究（氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗NSCLC）的主要研究者Rafael Rosell教授，对这项联合疗法的协同机制、研究成果以及未来前景做了详尽分析和展望。他对此项欧洲多中心试验的疗效、脑转移患者响应率、以及超越一线化疗和氟泽雷塞单药后线治疗的安全性/耐受性感到惊喜，并期待这项研究在未来取得更多积极进展、并尽早成为肺癌一线治疗的选择之一。
依据今年ASCO年会口头报告及突破性研究摘要（late-breaking abstract），KROCUS研究II期初步数据显示：在33例可评估患者中，客观缓解率（ORR）为81.8%、疾病控制率（DCR）为100%；基线合并脑转移的患者（占入组患者32.5%）ORR为70%。此外，研究显示总体安全性/耐受性良好，无4级或5级相关不良事件（TRAE）以及导致治疗终止的TRAE发生，未发现两种单药之外的安全性风险。
KROCUS研究机制探索：有望破解KRAS抑制剂耐药局限
本世纪以来，已经有数代EGFR、ALK靶向药问世。但KRAS蛋白则长期被视为“不可成药”靶点，KRAS突变的癌症患者一直缺乏特定的靶向治疗，这对有吸烟史的KRAS突变肺癌患者影响尤大。
但事实上，科学家对KRAS靶点的探索已始于上世纪80年代。至今，全球范围内数千个团队进行了长期研究，首个KRAS G12C抑制剂已在2021年上市；此外，还有超过十款在研产品处于临床研究阶段。Rosell教授表示：“如今，我们研究者也面临新的挑战——不仅要评估每款产品的疗效，也要关注药物的理化性质、安全性/耐受性，确保患者的生存质量提升、副反应尽可能最小。”
此前，最早上市的第一代KRAS G12C抑制剂客观缓解率（ORR）在30-40%。Rosell教授表示这些疗效数据与EGFR、ALK抑制剂单药相差较大，并对KRAS抑制剂的耐药机制进行过深入分析：“耐药机制通常与分子层面的代偿性生物通路相关，而EGFR正是RAS通路上游的生长因子受体之一。所以我们在KROCUS研究中将氟泽雷塞（KRAS G12C抑制剂）与已上市20年的西妥昔单抗（EGFR单抗）联用，希望在治疗过程中阻止EGFR激活并延缓耐药。”
优秀疗效及安全性，为一线肺癌治疗带来新希望
“KROCUS研究II期试验数据其实超出了我们预想，81.8%的ORR让研究者感到惊喜；通过影像学检测，我们发现受试者在治疗过程中快速、明显的疗效。” 他还着重谈到KROCUS研究对于脑转移患者的疗效。“脑转移通常意味着更低的生存期和生存质量。这项试验中，32.5%的受试者入组时即确认合并脑转移，我们很振奋这些未经放疗的患者，ORR达到70%。”
“与副反应更为明显的化疗等传统标准疗法相比，KROCUS研究显示的安全性/耐受性非常理想，整体副反应较小、多为轻度皮疹，安全性也超越氟泽雷塞单药治疗二线及以上NSCLC。”Rosell教授表示没有患者因为口服氟泽雷塞TRAE而停止治疗，良好的安全性/耐受性对研究者和患者都是非常积极的信号，也提升了研究者对于这项联合疗法的信心。
结合自身数十年的肺癌诊疗经验，Rosell教授表示：“癌症产生的原因复杂多维，因此癌症治疗也不能限于单一手段。随着患者的疾病进展，不同疗法多管齐下至关重要——联合疗法正是其中的一种方式。”
KRAS赛道展望：期待KROCUS研究孕育全新一线标准疗法
癌症治疗经历了从传统化疗到靶向药的治疗时代，靶向疗法的安全、低毒性有目共睹。化疗的效果不能否认，但会带来明显的消化系统反应和严重的体重减轻等副作用。因此开发疗效、安全性更佳的靶向药是未来肿瘤治疗的重要方向。
“KROCUS研究的疗效鼓舞人心，我们也预期受试者的缓解持续时间会延长。但疗法的安全性和疗效，还需在更大规模的人群样本中研究证实，这对于KROCUS方案成为全新一线标准疗法至关重要；目前我们设计的注册性研究是一项针对标准疗法（免疫疗法联合化疗）的头对头国际多中心试验，需要在未来投入大量的资源以及数百名入组患者的规模。我们期待这项试验能够继续推进并取得成功，为患者带来新的希望。”
谈到不同突变亚型、和联合方案的KRAS抑制剂开发前景，Rosell教授表示：“从不可成药到百花齐放，越来越多针对不同亚型的KRAS抑制剂采用单药或联合方案的疗法进入临床研究，这是非常积极的进步。这些产品之间并非彼此竞争，而是为研究者提供了更多的‘武器弹药’，也期待未来有更多优秀疗法问世，为不同疾病阶段的患者带来了更多精准治疗的新选择！”
