第六届国际RAS靶向疗法开发峰会于本周（9月24-26日）在美国波士顿召开，来自全球RAS赛道的跨国企业和Biotech专家、以及关注赛道新药开发的学者和投资人齐聚峰会。劲方管理层作为中国深耕RAS赛道的新药企业代表，受邀参与了峰会的主题圆桌讨论“泛RAS抑制剂是否直击精准治疗未来？探索更多创新单药及联合疗法”，并发表了聚焦劲方一线非小细胞肺癌联合疗法KROCUS研究的专题演讲。
选择性抑制剂VS泛RAS抑制剂：孰能直击未来？
今年，全球范围内又有两款KRAS G12C抑制剂相关疗法获批上市，包括氟泽雷塞（fulzerasib）单药治疗二线及以上非小细胞肺癌（NSCLC）患者、以及Adagrasib联合西妥昔单抗治疗经治的结直肠癌（CRC）患者；而在G12C抑制剂之外，G12D、G12V等选择性抑制剂以及泛KRAS/RAS抑制剂也不断取得早期开发和临床研究的进展。在此背景下，此次峰会正式会议首日主题即为“泛RAS疗法大发展：力克肿瘤突变异质性、表型多样性”；在首日的主题论坛中，劲方董事长吕强博士与来自诺华、安进、Frontiers Medicines的研发专家共同参与讨论泛RAS抑制剂的进展、与选择性抑制剂的比较分析以及潜在的联用方案前景。
KRAS为最主要的RAS蛋白亚型，KRAS G12C则是业界最早靶向、并成功开发上市新药的RAS靶点；针对在KRAS突变中占比超过G12C的G12D、G12V突变，全球也已有多款相关的小分子、核酸疗法、细胞疗法进入临床研究。同时泛RAS/KRAS抑制剂也在拓展曾经不可成药靶点的新方向，靶向活化（ON）或失活（OFF）状态RAS/KRAS蛋白的泛抑制剂开发正齐头并进。目前劲方RAS疗法矩阵也已覆盖不同突变型选择性抑制剂、泛RAS抑制剂系列产品开发，药物类型包括小分子、非降解型分子胶和采用创新协同机制打造的新型抗体偶联药物。
劲方临床阶段口服KRAS G12D 抑制剂靶向占比最高的KRAS突变型，可同时抑制活化/失活（ON/OFF）状态蛋白；采用独特三复合物机制的panRAS(on)分子胶系列产品也已进入临床申报阶段，相较于其他同类靶向药，临床前研究显示劲方panRAS(on)系列分子可在更低口服剂量下实现肿瘤退缩。此外，劲方新型ADC平台FAScon瞄准RAS通路上下游协同机制，以靶向药类型的有效载荷结合治疗型抗体构建新型ADC，有望提升药效及安全性/耐受性，目前FAScon平台已初具规模并有产品进入临床申报阶段。
迈向一线：氟泽雷塞开发的持续创新之路
劲方首席医学官汪裕博士在专题演讲“迈向一线：氟泽雷塞开发的持续创新之路”中介绍了氟泽雷塞单药及联合疗法的开发历程。氟泽雷塞立项六年后单药疗法在中国获批；作为国内首个、全球第三个上市的KRAS G12C抑制剂，该产品在临床前研究中完成上百个动物实验，已显示优秀的口服生物利用度和高活性、高特异性。在单药疗法的临床研究中显示了良好的药代动力学性质，单药治疗二线及以上NSCLC的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）均优于此前已上市G12C抑制剂；单药治疗后线CRC的ORR及PFS均优于同类单药疗法、且接近同类靶向药及EGFR单抗的联合疗法。
在一线联合疗法的设计过程中，劲方对RAS上下游通路进行了深入的协同机制研究和动物模型验证，最终选择西妥昔单抗（已上市EGFR单抗）作为联用分子：KRAS+EGFR双靶点方案有望延缓耐药，而不含免疫疗法、化疗的一线方案可避免潜在的毒性叠加，更为患者后线免疫治疗留下空间；此外，KRAS G12C抑制剂、EGFR单抗联用方案在后线CRC临床研究中已验证了治疗G12C突变患者的疗效和安全性。KROCUS研究的II期初步数据在今年ASCO年会进入突破性研究摘要和口头报告：在33例可评估患者中ORR为81.8%、疾病控制率为100%、总体安全性/耐受性良好；此外针对KRAS G12C合并STK11、KEAP1等基因共突变患者，初步数据提示该联合疗法可实现和治疗STK11、KEAP1等基因野生型患者相当的疗效，在这个层面显示了KROCUS方案优于免疫疗法的治疗潜力。
从2013年至今，RAS抑制剂开发以基础研究的突破为起点、已形成百花齐放的格局，多款上市疗法改写了曾经不可成药靶点的命运。未来如何持续提升RAS靶向药的疗效、并将疗法从后线推向前线，既是迫切的未满足临床需求、也是新药研发者的重要课题。目前全球已有多个在研、上市KRAS G12C抑制剂进入单药或联合疗法的一线NSCLC治疗临床研究，期待在免疫疗法、化疗之外开疆拓土。劲方基于管线中首个上市产品氟泽雷塞，已积累了一体化原创的RAS抑制剂分子设计、工艺开发、临床设计和生产质控能力，未来公司希望以更大的资源投入和试验规模尽快将KROCUS研究推进至注册性临床阶段，为患者带来潜在的全新治疗选择。
