近年来，KRAS G12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得突破性进展。达伯特®（氟泽雷塞）作为我国首个获批的KRAS G12C抑制剂，成功填补了该领域靶向治疗的空白。2025年12月7日，国家医保局发布了最新版国家医保目录，2026年1月1日，最新版国家医保目录正式执行，达伯特®被纳入其中，为中国KRAS G12C突变阳性NSCLC患者带来了可及性更高、负担更轻的治疗选择，具有重要的临床与社会意义。基于此，CCMTV特邀北京大学肿瘤医院的赵军教授深入解读达伯特®进入医保的意义、达伯特®治疗的优势以及展望KRAS G12C等少见靶点领域未来的发展方向。
我国首个获批的创新型KRAS G12C抑制剂达伯特®（氟泽雷塞）已被纳入最新版国家医保目录，最新版国家医保目录于2026年 1月1 日正式落地执行。首先，想请您从临床专家角度谈谈，这一重磅消息对中国KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者以及临床实践的重要意义？同时，能否请您结合关键数据，谈谈达伯特治疗KRAS G12C突变NSCLC患者有哪些优势？
尽管KRAS G12C突变在中国并非高发突变，但由于我国每年新发肺癌病例超过100万，基于患者基数，该突变群体规模仍然庞大。氟泽雷塞作为国内首个自主研发并获批用于二线及后线治疗KRAS G12C突变NSCLC的小分子抑制剂，近期被正式纳入国家医保目录，这对KRAS G12C突变晚期NSCLC的临床实践具有里程碑意义。以往该药物需自费使用，许多患者因经济困难未能使用到该药物，也影响了临床进行基因检测的信心，即便检出该突变，患者也往往难以承担治疗费用。氟泽雷塞进入医保后，有望为更多患者带来疾病控制和缓解，使晚期KRAS G12C突变患者能在生存延长和生活质量改善方面获益。随着氟泽雷塞的可及性提高，我们临床专业人士应进一步推动基因检测的普及，帮助更多患者检出KRAS G12C突变，使其真正从氟泽雷塞的治疗中获益。氟泽雷塞在既往针对经治KRAS G12C突变晚期NSCLC的临床研究中已显示出良好疗效与安全性。截至2023年12月，其Ⅱ期临床试验共入组100多例患者（116例），其中近30%伴有脑转移，许多患者曾接受过化疗联合免疫治疗。经独立影像学评审委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）接近50%，疾病控制率（DCR）达到90.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.7个月，中位总生存期（OS）尚未达到。常见治疗相关不良事件包括贫血、转氨酶升高等。目前，氟泽雷塞已被纳入多项权威指南（《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2025》、《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2025 版)》、《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南(2025版)》等），推荐用于KRAS G12C突变晚期NSCLC的二线及后线治疗。
您作为《2025版驱动基因阳性NSCLC脑转移诊疗指南》的执笔人，特别关注脑转移这一难题，能否请您介绍下该指南中对氟泽雷塞的推荐，以及氟泽雷塞治疗KRAS G12C突变脑转移NSCLC患者具有哪有突破？
在《2025版驱动基因阳性NSCLC脑转移诊疗指南》中，针对不同驱动基因与靶点患者的脑转移情况，我们对相关文献进行了系统梳理。我们也从中发现，氟泽雷塞在脑转移控制方面具有明确的证据，因此，指南明确Ⅰ级推荐氟泽雷塞二线治疗KRAS G12C突变NSCLC脑转移患者，并鼓励符合条件的患者积极参与一线联合KRAS G12C抑制剂的临床试验。那么对于伴有脑转移的KRAS G12C突变的NSCLC患者，氟泽雷塞应该说是一个非常重要的治疗选择。对于伴有脑转移的KRAS G12C突变NSCLC患者，我们可以看到氟泽雷塞的颅内活性非常高，在其Ⅱ期研究中，共入组35例脑转移患者，经氟泽雷塞后线治疗后，该亚组的ORR达到48.6%，与无脑转移患者的数据相当,中位PFS为6.4个月，中位OS为10.9个月，尤其值得注意的是，22.6%的脑转移患者实现颅内完全缓解（CR），颅内非可测量靶病灶的DCR达96.8%。所以我想氟泽雷塞进入医保以后对于KRAS G12C突变，特别是脑转移的患者也是一个非常好的福音。近期研究也提示联合治疗的潜在价值。由于KRAS G12C抑制剂阻断RAS通路后可能激活EGFR通路，Ⅱ期研究（KROCUS[NCT05756153]）显示，采用氟泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗基线伴有脑转移的患者，ORR高达80%，其中71.4%的脑转移患者实现了病理缓解。尽管样本量有限，但鉴于目前KRAS G12C靶向药的缓解率和PFS欠佳的情况，这种联合方式无疑可能会给患者带来新的选择。
从KRAS这个“不可成药”靶点被成功攻克，到创新药达伯特®（氟泽雷塞）获批适应症并快速纳入医保，您作为肺癌领域的权威专家，未来针对KRAS G12C等罕见靶点的治疗发展方向有哪些展望？
针对KRAS突变，其实现在只是突破了一个G12C，且已有相应靶向药物上市并进入医保。然而，临床仍面临诸多挑战。现有KRAS G12C抑制剂单药疗效仍有进一步提升空间，希望后续能够进一步改善这部分患者的疗效，采取的策略包括：首先，联合治疗是目前在做的研究方向，除刚才提到的氟泽雷塞联合西妥昔单抗外，多项研究正在探索KRAS G12C抑制剂与免疫治疗、化疗等方案的联合应用，我们也非常期待这些结果，以明确通过联合治疗能否进一步提升这种患者的疗效。此外，随着双特异性抗体等新型免疫治疗药物的出现，相关联合方案也在推进中，例如氟泽雷塞联合依沃西单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC的Ⅱ期研究正在进行中。不同KRAS抑制剂也在开展相应的联合治疗探索，相关Ⅱ期或者Ⅲ期研究结果值得期待。其次，KRAS其他突变类型的药物研发也在进展中，除G12C外，针对G12D、G12V及13外显子等位点的药物正在开发。同时，泛KRAS抑制剂策略，即不针对特定位点、而是覆盖所有KRAS突变类型的药物，以及分子胶等新型作用机制的药物也处于临床研究阶段，希望为更广泛的KRAS突变患者改善治疗疗效。当然，其实KRAS突变我们看到有很多，都是一些罕见的靶点，发病率并不高，所以如何能够针对这些罕见靶点积累更多的真实世界的数据我想也是非常重要。虽然同样都是KRAS G12C抑制剂，但是我们对于药物的疗效仍然看到了一些个体的差异，可能与肿瘤异质性、伴随基因改变等因素有关。通过整合真实世界数据、影像学信息与基因表达等多维度信息，借助人工智能进行多模态分析，找到真正能够从治疗中获益、实现长期生存的优势患者人群，并为那些治疗效果不好的患者、预后较差的患者，我们也可以开展相应的临床试验，结合患者耐药后的标本，进行一些分子机制的研究，进一步的来推进这部分患者的一些新的治疗机会。因此，真实世界数据不仅能帮助我们能进一步确认KRAS G12C抑制剂在临床实践中的疗效和毒性，同时也为我们能够开展人工智能相结合的一些新探索提供非常好的依据。
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