劲方医药专访:提前“卡位”,再拼“差异化”| 医药魔方

医药魔方
2019-10-30
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创新药研发的本质是满足中国乃至全球未满足的临床需求。对于新药研发而言,最关键的第一步就是“立项”。

尽管劲方医药的历史不算太悠久,但这家由一群“老将”创立、致力于“全球新”的新药企业,在“破壳”之际便树立了比较清晰的研究导向,使得产品的开发过程少走了些许弯路。2019年8月1日,劲方医药正式启动在研产品GFH018的I期临床试验,这是一款基于TGF-β受体家族TGF-βR1靶点的小分子激酶抑制剂。

医药魔方近日采访了劲方医药创始团队,并聆听了他们选择TGF-βR1靶点作为首个攻关项目背后的考量标准。


1.立项不是“拍脑袋”,找准治疗的关键靶点

劲方医药是一家免疫机制驱动型的创新药企业,主攻两大类疾病,一个是目前备受业内追捧的肿瘤,另一个则是自身免疫性疾病。在肿瘤领域,PD-1/PD-L1、EGFR、VEGFR、BTK……是大家耳熟能详的靶点。在如今竞争日渐激烈的环境中,“后起之秀”想在存量市场分得一份羹,难度显然不低。 也有人认为,尽管PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗方面取得巨大成功,但总体上还是有约60~70%病人的肿瘤对PD1抗体治疗没有应答。最新的研究证实,除PD-1/PD-L1信号通路之外,肿瘤特异性T细胞激活还需要其它信号通路的参与。

TGF-βR1这个靶点便是劲方医药的切入点之一。劲方医药董事长吕强博士预计,可能在不久的将来,以PD-1抗体为代表的“免疫检查点抑制剂”会成为越来越多肿瘤适应症的一线治疗手段,而TGF-βR1恰恰是针对这类药物应答率低的肿瘤,或其治疗产生耐药的病人群体,具有广泛的潜在市场空间。 “GFH018有潜力成为一款真正的‘全球新’,因为全球尚无针对该靶点的药物获批上市”。吕强对这款药物的创新性似乎胸有成竹,“我们做全球新的目标很明确,要么成为中国同类中的前3家;要么与国外同类产品差距不超过3年。”

在劲方医药首席执行官(CEO)兰炯博士看来,GFH018的立项不是“拍脑袋”的。该产品的立项既是基于对TGF-β通路的机制、分子筛选的理解,也是团队在IO热之后对项目及信息捕捉的理性认知。

这是因为在肿瘤治疗中,TGF-βR1属于TGF-β超家族一组新近发现的调节细胞生长和分化的靶点,在不同的情况下分别发挥着肿瘤抑制和肿瘤促进的作用。

“一方面,TGF-β在晚期肿瘤中高表达,参与调节肿瘤的EMT,在肿瘤浸润、转移中发挥着重要作用;另一方面,TGF-β能通过影响肿瘤的微环境来促进或抑制肿瘤的发展和转移。”劲方医药首席科学官(CSO)郑彪博士略有所思,“这些都表明TGF-β是一个潜在的肿瘤治疗靶点。” “作为TGF-β超家族的一份子,GFH018的靶点TGF-βR1在TGF-β的信号传导途径中起着关键的作用,在癌症治疗和抗组织纤维化过程中,并被看作是医治这些疾病的关键靶点。”郑彪继续说道。

并且,在8月17日上海举办的关于TGF-β的一场学术研讨会上,国家千人计划特聘专家、浙江大学生命学院冯新华院长也表示了同样的观点。

2.靶点研究在曲折前进,劲方团队“提前卡位”

众所周知,新药研究是“九死一生”的博弈。同样地,在TGF-β通路相关的药物研发中,并非一番坦途。2015年BMS向Rigel支付3000万美元开发一款TGF-β抑制剂,但双方在2018年取消了这项合作。事实上,这是由于靶向TGF-β通路的药物开发不同于合成其它分子,如何最大限度地降低与靶点相关的毒性是其中难点之一。

做创新药的魅力好比“山重水复疑无路,柳暗花明又一村。”今年2月,GSK与默克签署了一项总额高达37亿英镑的合作协议,合作开发一种能同时靶向PD-L1和TGF-β通路的双功能融合蛋白免疫疗法M7824。6月初,默沙东宣布将以7.73亿美元收购Tilos Therapeutics,旨在获得后者基于TGF-β通路的在研抗体产品。

显然,M7824是默克在免疫检查点抑制剂进行的“差异化”布局。其PD-L1抑制剂avelumab不是最早上市的PD-1/PD-L1,默克在此领域已经失去了先发优势,继续深耕该靶点前景不明,倒不如选择另一个与它协同的靶点。而GSK曾经退出肿瘤项目,这次与默克合作,则是希望借此重振旗鼓,重返肿瘤领域。换句话说,GSK在押注TGF-β通路。

从TGF-β受体(比如TGF-βR1)着手开发抑制TGF-β功能的药物则是另一个方向。时至今日,礼来制药研发的galunisertib是全球进展最快的TGF-βR1项目,目前处在全球II期临床阶段。

Kerry Blanchard博士是前礼来中国研发负责人,曾参与了galuniertib的深度开发并负责此项目的转化医学。在同一场研讨会上,他向与会者分享了这个试验药物的早期开发经历并指出:“TGF-βR1抑制剂这样的分子,其最终的成药性不是靠MTD(最大耐受剂量)来驱动其功能。相反有证据表明,当下游SMAD的磷酸化达到30%以上时就足以驱动免疫功能的变化。因此,开展这类机制的药物开发需要全新的思路,尤其在病人筛选方面以及药物作用于患者时的功能检测方面,需要花大力气。”


在国内创新药企业里,目前有关该靶点进入临床试验的同类项目仅有2个,一个是璎黎药业YL-13027,另一个便是劲方医药的GFH018。

“我们立项时,M7824还没怎么成气候。”吕强告诉记者,“做创新药,卡位很重要,我们从成立伊始就决定要做TGF-βR1靶点,劲方针对该靶点的第一个项目是GF-101, 后来确认了临床前候选化合物GFH018。”

赵蓉博士是GFH018临床试验负责人。据她介绍,GFH018在体外测定和体内动物模型中有效抑制TGF-βR1活性及其下游功能,某些肿瘤模型的起效剂量远低于galunisertib。这些临床前研究使GFH018成为一种新型TGF-βR1抑制剂,有望作为单一疗法或晚期实体肿瘤联合治疗的一个组成部分。早期研究数据已经以海报形式在AACR2019上刊发(见Poster No.4098)。

值得一提的是,受益于CDE的临床试验默许制度改革,劲方医药今年2月向CDE递交GFH018临床试验申请,申请各环节均一次性通过,并于8月1日在上海东方医院召开临床I期启动会,由中国临床肿瘤学会理事长李进教授担任PI。

3.创业是一道“拼盘”,拼的是“差异化”

《道德经》云:“治大国,若烹小鲜。”曾先后在美国惠氏、诺华制药任高级研发主管,分别领导过全球项目开发与平台运营的吕强认为,创业的方法论,不过如此。 “做一家创新药公司,好比做一道拼盘。首先需要树立自己的目标;其次是知道自己能做的和不能做的,再就是正确的时间找对的人,做的事情;最后你比其他人上菜快,味道更好,就有市场……”吕强形象比喻道。

吕强于2008年回国先后就任药明康德副总裁,扬子江药业集团首席科学官(兼任上海海雁公司总经理)、誉衡药业首席科学官及基石药业高级运营副总裁。他在誉衡和基石期间,带领团队先后分别开发了PD-1和PD-L1抗体药物,目前分别在临床II、III期。 和业内许多科学家一样,吕强也常常思索,众多的PD-1/PD-L1究竟该如何生存,找到自己的出路呢?拼价格战、拼存量市场显然皆不是“最优解”。

“从技术上讲,TGF-β是个不错的通路;从商业角度说,我们提前卡位, 找到一个方式,作为PD-1/PD-L1差异化战略的一个工具。因为我曾经对第N个PD-1产品的痛点感同身受,就是如何进行差异化?”吕强解释道。“默克M7824作为PD-L1产品的差异化定位取得了初步成功。这既启示了我们未来的战略考虑,也给予了我们对该靶点更大的信心”。

如果说在海雁的经历是吕强与兰炯的首次搭档创业,劲方医药则是他们二人怀有共同理念再次出发。“主要就是信念和情怀,怀着必须做一个原创新药的理念走到了一起。”兰炯补充道。 郑彪的经历与吕强和兰炯有所不同,他是那种典型的科学家性格,加入劲方医药之前,他主要是在跨国药企(GSK、强生等)从事研究及立项工作,并曾在美国德州贝勒医学院病理及免疫系担任终生教授。

如今郑彪主要负责劲方医药的整个产品战略,把关整体研发管线并主导新治疗领域的开拓。他笑言,作为首席科学官,做实验是他的乐趣之一,因此也常常与实验室的小伙伴“打成一片”,指导具体项目的一些细节工作,比如生物学方面的评判与机理研究。

尽管劲方医药目前仅有1个产品进入临床阶段,但其管线上的另外6个项目都是聚焦国际上尚未经过临床有效性验证(Proof of Concept,即POC)的靶点,具有较早的前瞻性。 而在郑彪看来,免疫学是临床医学的基础与龙头学科,免疫机理则是整个产品线的核心与抓手,“我们的策略是主攻免疫。”有鉴于此,劲方医药的第一波研发项目以调节肿瘤微环境为切入点;第二梯队项目为针对肿瘤成熟靶点家族新亚型的新药研发;第三类项目为针对机理成熟免疫靶点的新药研发,包括新型小分子药物及生物大分子药物。

外行看热闹,内行看门道。每一家企业都有自己独特的生存方式。但是要成为一家伟大的企业,必须既要有一个宏伟的目标,同时也得有务实接地气的做法。换句话说,不仅仅是科学家,还需要有商业的视野。劲方医药的团队组合,显然是做到了高度互补性。

谈及未来,吕强很坚定,“虽然我们成立时间不长,但方向很明确——聚焦有市场前景的创新药,成为一家全球新的国际化药企。”