8月29日，信达生物员工的朋友圈，发布了一张冷链运输车的照片。成立13年、已有11款药物上市的信达，曾有无数辆这样的车，从工厂抵达医院。而这一辆有所不同，上面挂着一张简单但又醒目的横幅：“热烈庆祝信达生物-达伯特（氟泽雷塞片）首批发货”。

一周前的8月21日，在国家药监局网站上，“1类创新药氟泽雷塞片（商品名：达伯特）上市（附条件批准）”的消息公布。氟泽雷塞的英文通用名fulzerasib，则最初由劲方医药拟定、并申请在WHO官网公示。

劲方是一家更年轻的Biotech，氟泽雷塞是这家成立7年公司的第一个上市产品，也是国内首个获批上市的KRAS G12C抑制剂。

2021年9月，劲方医药拿到IND批件后，和已有PD-1产品上市、且一年销量数十亿人民币、已开始进入Biophama阶段的信达生物达成授权合作。

氟泽雷塞片在中国的上市，对劲方意义重大。在新药平均上市期10-15年的背景下，一款原创新药，在3年内实现从IND到上市的全流程，放在前几年生物制药的繁荣期，是一家Biotech值得浓墨重彩的一笔。但现在劲方的创始团队，依然心怀忐忑：“即便药品上市，解决了一些社会的需求，对投资人依然要有一个切实的交待。”

吕强，这位2006年回国的海归科学家，经历药明康德、扬子江、誉衡和基石等不同规模与属性的生物制药企业，2018年创办劲方，立足“全球新”。从科学家转型做Biotech创始人之后：药上市只是第一步，还有IPO，还有后续围绕商业化的一系列操作……如何在几轮融资后契合资本市场的长期走向，是在当下的创新药寒冬中，像劲方医药董事长、创始人吕强一样的Biotech创始人们共同的处境。

如今，整个资本市场、投资人，已觉得Biotech的变现速度太慢，不管是企业上市还是融资，“商业化”前景本来是成熟的Biotech的目标，如今也逐渐却成为早期Biotech最重要的指标之一。

对于氟泽雷塞片，它的未来值得更耐心些的等待。

——这是一个有着广阔患者基数，但治疗方法有限、预后差的疾病类型。国外，近年KRAS G12C抑制剂已有安进、Mirati两家药企的产品获批；国内，KRAS G12C玩家也并不少，加科思、益方生物/正大天晴的药物都已在申报上市的阶段。氟泽雷塞拔得头筹，以客观缓解率（ORR）49.1%、中位无进展生存期（PFS）9.7个月临床2期单臂研究结果率先获批。

虽然目前氟泽雷塞尚未进入头对头临床试验，但幸运的是，II期注册性研究显示氟泽雷塞片在关键疗效/安全耐受性数据上优于两个国外已上市产品。此外，氟泽雷塞的海外临床工作也在积极开展中，单药治疗突变型难治、转移性结直肠癌患者的三期试验在美国已获批；联合西妥昔单抗治疗一线NSCLC在欧洲的二期临床数据已在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）以late-breaking abstract方式公布、并入选口头报告，安全性和疗效都大大好于单药。

随着各家都开始将主战场推向市场更大的一线治疗，那意味着将来需要与免疫疗法+化疗进行头对头研究；而劲方的一线联合疗法与跨国大企业处在并跑的位置。

在氟泽雷塞片已经走过的道路中，我们依旧好奇：

此次产品获批，对于2017年成立的劲方医药是实现商业化的突破，为什么是氟泽雷塞能先获批？国外两款产品去年销售总额低于4亿美元，氟泽雷塞的商业化会怎么做？公司销售和IPO的计划是什么？

为此，深蓝观专访了劲方医药董事长吕强、CMO汪裕，就中国首个获批上市的KRAS抑制剂话题展开对谈。

-01-以资源换速度，挺进商业化流程

3年前，2021年7月28日，劲方医药的KRAS G12C抑制剂临床申请获得国家药监局批准、在晚期实体瘤患者开展一/二期临床试验——在国产KRAS G12C抑制剂中，获批晚于益方和加科思。速度意味着市场，寻找一位能在速度上助力的合作伙伴，对于劲方创始团队来说是一个重大选择。

一个多月后的2021年9月初，信达加入，负责在中国的临床开发和商业化。劲方医药保留大中华区之外的开发和商业化权益。信达生物是一个很好的合作伙伴：信达作为中国最早一批Biotech，已开始了它的Biopharma之途，PD-1单抗等新药的临床推进与市场放量，显示了信达在抗肿瘤临床研究与商业化层面的专业和高效。

从此，信达/劲方的氟泽雷塞在“KRAS G12C抑制剂”赛道里进入了快车道。

深蓝观：现在这个行业景气度不算高的节点，核心产品获批，对一家像你们这样的公司来说意义是什么？

吕强：两方面，第一是我们给市场提供了一个原创、首创的，具有高临床需求的产品，对于解决很多病人的需求将起到很大的作用，这是毋庸置疑的，也是做药人的初心。

第二，对劲方来说，这是意义重大的，检验了我们从立项思路到分子设计、临床方案、工艺开发及改进、生产供药，以及配合注册审评、对接IND到NDA的能力。

在国内上千家biotech里，能使产品完全走通这个流程的没有多少家。劲方完成了IND获批及Leading PI沟通，之后和信达合作，信达在临床入组和项目推进方面起到关键的作用。

公司把这套模式跑通了，后面就可以继续复制这个路径。有的策略也许止于纸面，但当你真正走通过这条路，才会知道坑是什么，团队才能经过磨合有了默契。

深蓝观：KRAS赛道里益方、加科思也都在申报上市，有的申报时间还比劲方早了好几个月，为什么劲方能最快获批？

吕强：这是劲方和信达双方共同努力的结果。首先是信达和学术界、参与临床研究的医院有广泛深入的合作关系，推进了我们产品的临床入组速度。

其次，KRAS抑制剂的分子结构非常复杂，CMC的难度和价格之高都是业内知名的。劲方在这方面投入了很多，虽然CMC开发的价格很贵，但我们还是把很多进展从串联做成了并联，投入多一些，以资源换速度。

深蓝观：大家以前追KRAS赛道还是因为安进的AMG510，但是这两年它的商业化好像没有预期中的那么高。劲方怎么去看待这个问题，公司的商业化规划是什么？

汪裕：安进、Mirati这两年的销售量确实不大，我们认为有几个原因：第一，现在的上市的产品都是二线用药，安进第一个适应证获批的时候，PFS（无进展生存时间）也就6个多月，用药时间比较短。

第二，安进、Mirati的KRAS抑制剂获批以后，国内外都有大量公司在继续开发，不管是第一代还是第二代。这会造成一个问题，很多患者参与临床试验，可能会和药物销售形成竞争。

所以，我们将来的目标是一线治疗：获益时间更长，患者更多。现在各个厂家的目标其实都是一线治疗。

另外联用也是我们要去推进的方向。比如肺癌，我们在欧洲进行的II期临床试验KROCUS研究，就是氟泽雷塞联合西妥昔单抗的肺癌一线治疗，安全性和疗效都大大好于单药。

深蓝观：氟泽雷塞在国内近期的商业化计划是什么？

吕强：目前氟泽雷塞首方已经在一家北京医院落地，信达的肺癌疗法产品体系还是非常健全，他们也做了一个很完善的商业计划，在这个领域的商业化竞争力是有的。

深蓝观：《优化创新药临床试验审评审批试点工作方案》7月底刚获批，目的就是要加速新药审批。在CDE审评的感觉如何？

吕强：新药审评的整个过程， 我们感觉到CDE第一职业，第二严格。在CDMO、CRO等核查之外，药监局从今年开始在一些新药企业，开展产品上市前的临床前研发现场核查，今年我们现场核查，这一次是7个老师看了1个礼拜，实验室的里里外外，包括现场记录、电脑里的数据，还有一些合作单位的原始数据。

根据我以前做项目的经验，我觉得最大的变化是审批的时效性相当好，我们优先审批130天是按时完成的，CDE也是按时完成，我们应对发补也很快，也就几天时间。双方的互动、沟通的时效性都是非常好。技术审评结束以后，审批也是第一时间就排上了。8月21日当天，NMPA就在网站上公布，职业、严格，公平、透明。

-02-基于生物学机制设计联用方案

2022年12月18日，劲方与默克达成欧洲多中心临床研究和供药合作协议，开启氟泽雷塞与西妥昔单抗联合疗法的Ib/II期临床研究。

在非小细胞肺癌领域，劲方当初选择和西妥昔单抗联用，并不被人看好。但劲方CSO汪裕博士，经过论证后，发现氟泽雷塞和西妥昔单抗的协同性可能会非常好，经过讨论，劲方管理层决定推进这一方案。

目前二线氟泽雷塞单药响应率为49.1%与西妥昔单抗联用，响应率超过了80%，这中间的协同性得到了确证。

深蓝观：现在很多做KRAS的，都是去找PD1等等联用，包括加科思也是和自己的SHP2去联用。劲方为何选择西妥昔单抗？

汪裕：我们的KROCUS是联合西妥昔单抗，是一个大分子，基于ASCO现在公布的数据，跟加科思等其他公司的产品疗效是差不多的，但是我们的安全性可能比较好，比如肝功能的损伤比较小。

临床试验我们跟德国默克合作，它来供药。在走向一线用药的过程中，我们认为大分子和小分子联合可以解决一些安全性和有效性的问题，尤其EGFR单抗和小分子的联用在CRC（结直肠癌）上已经证明了它的疗效。肺癌治疗从生物学机制的角度也具有可比性。

如果看西妥昔单抗，它单药获批是针对KRAS wild type（野生型）、不是KRAS 突变型，这种是生物学机制上的协同效应，所以我们当时开始走联用路线。

其他厂家有各自不同的联合，有不同的考量，很多联用还是基于生物学机制。PD1单抗加上化疗在非小细胞肺癌领域是作为一线的标准治疗，跟PD1单抗联合应该是顺理成章的。但PD1单抗加上KRAS G12C的小分子抑制剂有一个普遍风险。说明书显示，PD1单抗在非小细胞肺癌一线治疗以后，有接近大概30%~40%有程度G1到G2的免疫相关性肝炎。而小分子药物大部分都是在肝脏代谢的，PD1单抗加上KRAS G12C抑制剂这类小分子药物的话，可能毒性会有一些重叠，比如出现肝毒性ast/alt的升高，甚至严重的会出现胆红素升高。

安进去年发过一篇文章，对这个现象做了一个总结，他们认为用完PD1单抗三个月之内不适合联合他们的sotorasib，就是因为在生物学机制上可能导致肝功能损害的问题。这个现象其实也不是单纯对KRAS G12C抑制剂，EGFR TKI、ALK抑制剂过去也曾经试过跟PD1单抗的联合，但目前还没看到相关联合疗法获批上市，就是因为曾经做过一些临床试验，认为这两个联合会增加风险，比如剥脱性皮炎和一些其他风险。所以小分子和 PD1单抗的联合基于生物学机制方面还是要慎重一点。

所以我们希望跟西妥昔单抗联合的安全性和疗效方面达到一个平衡是最好的，目前II期研究的初步疗效和安全性数据还不错。

劲方的策略，第一是走一线，第二是往国外，因为这能保证有足够的市场空间得到商业化的成果。如果要往外走，要往一线走，一定就不能再抄别人的方案。所以我们找到了一个首创独创的路径，现在在国际上处于领先的地位。

-03-设置护城河，与海外临床的挑战

深蓝观：从选择靶点到临床开发，氟泽雷塞研发的过程中有什么故事和挑战？

吕强：KRAS是大家公认的能够起关键作用的肿瘤驱动基因，过去一直苦于在技术上没有一个抓手。因为胞内靶点不可能用抗体，小分子表面比较平坦光滑，过去没有找到一个适合的药物结合口袋，所以不好做修饰。

随着国外的一些基础研究的进展，尤其是在2016年左右，有一些专利公布出来，赛道玩家就逐渐多起来。我们也意识到这方面的机会，在公司成立的第二年，有了初步的研发体系，就快速跟进了分子的设计。

我们在CMC上有自己独到的专长，在后续的工艺开发当中也申请了专利。大家可能只是看到分子设计这部分，其实在工艺开发方面我们还是拥有一些IP保护，不光是在进度上的领先，深耕程度、覆盖的广度也早有考虑。

国内开发我们把临床路径以及注册性临床设计也确定了，而临床运营恰好是信达的长处。以我们CMC的长处加上信达这个长处，应该是能够做到中国第一，确实也做到了。

汪裕：我记忆当中最大的挑战是，因为安进和Mirati已经领先我们2~3年，我们在海外如果再继续做肺癌、CRC的二线及以上，难度是非常大的。我们也跟国外的一些研究者都接触过，美国的研究者对于二线及以上的病人，兴趣是不大的。

所以我们后来另辟蹊径跟西妥昔单抗联合要走一线。做一线的前景当时来看还不是很明朗，我们觉得既然有生物学的机制在支持，那就应该去试，因为包括EGFR TKI抑制剂这一类的小分子药物，都是从后线走向一线的，这是必然的一条路，那我们还不如早一点走。

基于前面我提到过的生物学的机制，包括安进和Mirati的联用情况，我们内部其实也不是说马上就做。我们当时跟生物学的同事商量过，让他们做了一些model，在肺癌和胰腺癌移植模型上我们确实看到了明显的协同驱动作用，所以就在欧洲开始申请肺癌的一线临床试验。

但我们当时在欧洲做肺癌一线做也遇到了很多困难，因为现在PD1单抗加化疗是标准治疗，在药物没有真的确定在一线地位的时候，入组病人、研究者的态度差别很大。我们在早期入组病人，还没有看到疗效的时候，面临了很多困难，甚至有些病人进来的时候状况都还差一些。因为如果好的话，他可能就选择接受PD1抑制剂加化疗了。

随着疗效、安全性显示出来，到后期我们是处在一个加速的过程。到了ASCO今年报道我们以后，有很多的病人、研究者跟我们讲，希望我们尽快能开三期，因为他们真正看到了疗效和安全性都非常好。

这是我们在做临床开发的过程当中、尤其是海外一线试验过程中遇到的一些比较典型的困难，但是越过这些障碍后，最后的临床结果也证明了这个方案的潜力。将来我想如果我们要做全球多中心三期一线肺癌的临床试验，预计肯定会有很多的困难，全球多中心试验对一个biotech来说是非常挑战的。

-04-新药板块IPO仍有压力

深蓝观：新产品获批之后，公司的工作重心会有什么变化吗？

吕强：对氟泽雷塞这个项目而言，海外临床试验，未来面向国际大市场，这是我们的重头戏。另外我们跑通了这个体系后，KRAS赛道的拓展也是我们未来的重点方向。

不过即便我们药品上市了，解决了一些社会的需求，但对投资人依然要有一个切实的交待。IPO我们还是非常看重，很多时候就是在忙这个事情。但是现在大家对IPO或资本市场产生现金的依赖性已经不像前几年了，企业最后还是需要用市场化、产业化的财务数据来说话，这方面我们会比以前更加强调，而且IPO的成功也取决于市场化的战略的成功。

现在KRAS抑制剂的二线市场我们有了先机，但二线市场具体有多大？现在在密切观察中。

深蓝观：对于海外BD的大趋势，甚至整个公司的售卖，您怎么看？劲方未来会不会考虑这条路？

吕强：出海这方面我们是主动的，2022年我们的GFH009就和美国SELLAS达成了合作。那个时候大家都觉得也不差钱，授权出去会不会对公司的长远发展造成不好的影响，对于BD可能还是有争议的；现在BD成了大家都不得不考虑的事情，我们反而是有选择地做。市场的这些观点，有时对公司发展来说是一种噪音，要避免这种噪音对公司战略的干涉。重点应该是什么样的策略对公司和产品最有利，考虑产品定位和开发路径。

深蓝观：有些交易一下十几亿、几十亿人民币到账，biotech可能就觉得自己一辈子不用干了。有一些公司会期待自己的产品哪一天也能得到命运的眷顾，被大公司相中，然后拿到一笔非常高的首付款，你怎么看？

吕强：这不是一个可预期、可规划的战略路径。一方面我替他们感到高兴，另一方面我觉得对整个行业来说，可能不一定是最好的，会增加投资人的非理性预期和企业规划的不确定性。

如果真正市场公认的一些好东西，可以是由中国公司从头到尾、从研发走到商业化，但是目前中国公司无法单单靠中国市场给予回馈。但如果由中国的公司自行在海外布局药品销售，大部分公司还没走到这一步。因此授权出海，成为我们目前应对国内外市场格局以及不确定性的一个重要选项。