如果把免疫细胞比喻为人体内的天然“清扫车”，免疫检查点抑制剂旨在去除免疫细胞沉默的刹车通路，使这些“清扫车”重新活化并杀伤癌细胞。2014年，第一个PD-1单抗药物横空出世，免疫检查点抑制剂由此成为诸多肿瘤适应症治疗的宠儿，但目前这类药物单药治疗的应答率、生存率仍有较大提升空间。在免疫疗法和大分子药物研发高歌猛进的时代，小分子免疫药物的传统优势也走入了抗癌研究者的视野，成为PD-1/PD-L1单抗联用方案中突破短板的重要方向。
在去年底完成上亿元人民币天使轮融资的劲方药业，便以小分子免疫抗癌药物为先导管线，且首个产品有望从今年底开始进入临床试验申请阶段，与现有PD-1/PD-L1单抗药物联用以发挥更精准的抗癌效果。公司联合创始人、董事长吕强博士和首席执行官兰炯博士，将携手首席科学官、资深免疫学家郑彪博士，在癌症之外的其他疾病领域深入探索免疫学机制，从各种疾病的“黑匣子”之中挖掘更多全新靶标，并全面拓展多种免疫细胞及器官的“治愈系”潜能。
药明康德：吕强博士，请您谈谈劲方药业的研发方向与核心领域。
吕强博士：劲方创立伊始以肿瘤免疫治疗为切入点。随着项目的进展与队伍的壮大，我们希望围绕免疫疗法这个值得深耕细作的核心与龙头领域，打造更多创新而平衡的产品管线，解决多种未竟医疗需求。在项目开发过程中，我们会及早引入临床与转化医学的理念，将创新产品应用于恰当的适应症与精准的病患人群。比如，在肿瘤免疫领域，我们的药物设计针对多种实体肿瘤的治疗，而适应症判断标准则是病人相关生物标记物的表达水平。
默沙东推出的PD-1单抗Keytruda上市之后适应症范围不断拓展，并被证实可显著延长一线肺癌患者总生存期，为医药创新企业提供了很好的借鉴作用。试图从免疫疗法的方向开发抗击恶性肿瘤药物，我们有信心稳扎稳打实现突破；之后我们还会从免疫疗法的切入点，研发针对自身免疫性疾病、心血管疾病，甚至神经退行性疾病等多个免疫相关领域的药物。
药明康德：兰炯博士，您作为资深的药物化学专家，如何看待小分子药物在免疫疗法中扮演的角色？
兰炯博士：小分子免疫药物的发展已经有很长的历史，在器官移植患者的免疫抑制等领域发挥了重要作用。近年来肿瘤免疫理论的进展和临床实践的突破，使业界对这类药物抗击恶性肿瘤的潜力刮目相看。相对于大分子抗体，小分子药物的独特优势包括作用靶点更加多样化、药物分布及组织渗透更具差异化、给药方式相对灵活、制剂生产成本大大降低等。
但通过小分子单药治疗，目前尚不能完全替代免疫检查点抑制剂或治疗性抗体，所以劲方旗下的在研产品管线，主要聚焦于和PD-1/PD-L1单抗联用的小分子药物。联合用药不止于两药或数药的简单叠加，其剂量选择、给药周期和顺序、安全性分析等均需可靠的科学依据和临床观察，以期得到协同效应。所以将小分子药物与免疫检查点抑制剂联用，是癌症联合用药“弹药库”中不可替代的一类解决方案。
药明康德：癌症、神经退行性疾病、心血管疾病，都是当代医疗产业最为关注的疾病领域。请问劲方如何立足于免疫疗法来开发针对这些疾病的药物？
郑彪博士：生命活动归根结底源于代谢与免疫，因此所有疾病领域或多或少都与免疫学相关。10年前如果有人表示阿兹海默症是一种免疫性疾病，可能会让人吃惊；而今医药界已经达成共识：除了癌症、自身免疫疾病之外，神经退行性系统疾病、心血管疾病、慢性代谢类炎症疾病、某些罕见病等等，都与免疫系统失调相关，可以通过免疫疗法来纠正。
靶向细胞毒性药物研发经历了多年的发展，至今单一靶标的通路开发遇到了一定瓶颈，所以人们希望从自身免疫出发，动员抗体以及免疫细胞来杀伤病原体或异常蛋白、细胞，逆转失调的免疫和代谢系统。至今，产业界在研及上市抗体药仍只是免疫疗法的冰山一角，广义免疫疗法机制包括多种免疫细胞的初始化、浸润及活化，所以未来的免疫疗法一定会从更广泛的生理病理通路中，突破现有抗体药物的短板并抗击多种疾病。
我们不会往提升药物筛选和制造技术平台方向发展，也不是肿瘤学、细胞毒性效应研究，而是会聚焦有更多想象空间的免疫学机制，我们甚至会关注目前看起来比较间接、甚至是反向的试验结果，来了解更多病理机制，并从中找到免疫疗法的突破口。当代各种组学和健康大数据平台蓬勃发展，无疑为我们打开各种疾病的“黑匣子”提供了科学支持。
药明康德：请问吕强博士，立足于免疫机制，未来劲方的药物和医疗产品开发有哪些展望？
吕强博士：传统靶向药物以抑制剂和激动剂来区分，事实上激动剂使用时间过长也可能产生抑制剂的效果。因此我们从头开始研发新药，会深入了解每个靶点的免疫学机制，从代谢、免疫、表观遗传等多个角度综合评估，甚至有可能从正反两面同时筛选抑制剂和激动剂；这样不仅事半功倍，更对药物与人体内环境相互作用有精准认知。
目前免疫检查点抑制剂以及我们公司产品管线主要聚焦T细胞免疫功能调节，虽然T细胞本身的信息、功能通路众多，但至今只有PD-1/PD-L1、CTLA-4等少数通路机理被成功运用于临床。而免疫细胞种类很多，还包括NK细胞、巨噬细胞、B细胞等等，每一种都蕴藏着和T细胞一样强大的免疫调节功能，这些无疑是未来免疫检查点抑制剂、小分子免疫药和治疗性抗体药物开发的富矿。
另外除了药物研发，我们还会着眼同样立足于免疫机理的基因疗法、细胞疗法。比如去年批准上市的CAR-T疗法最重要的应用方向，是针对B细胞特异性CD19抗原的急性淋巴性白血病患者。其实此前也有其他研究者针对CD19抗原开发药物，之后才运用到细胞疗法上。同样的靶标和个案还有很多，所以未来我们会考虑自建平台或与其他CAR-T平台合作，全面拓展免疫疗法新战线。郑博士的最新加盟，为劲方在这些新疗法的产品开发与深度布局创造了丰富的想象空间。
药明康德：新药开发充满风险，比如近期一种IDO抑制剂与PD-1抑制剂联用，因无显著提升效果而导致临床试验终止。劲方在推进小分子免疫抗癌药进入临床试验阶段时，会如何设定合理的目标以保障其继续推进？
兰炯博士：您谈到的相关临床试验之所以进展不顺利，是因为其分子作用机制与药动/药效学研究、临床阶段基础研究、动物实验与临床试验的可转化性都有待提高。作为药化专业人士，我认为单一小分子临床三期试验终止，不能否定IDO某些后续化合物对特定适应症和病患的治疗前景，只是我们现在已进入“深水区”，需要用更多数据和“转化性”更好的临床前研究来指导此靶点的新一类化合物设计。
郑彪博士：IDO是小分子免疫抗癌药物研发中最受青睐的靶点之一，IDO抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，在该领域进展也最快。我们认为试验设计不能过于冒进或贪多求全，联用药物试验更基于科学理性选择病患群体，这既是满足更广大的未竟医疗需求，也能更合理观测小分子免疫抗癌药的真实效果，从而以最快速度发现药物的第一适应症，有助于临床试验推进和最终上市，然后再基于药物机理举一反三扩大适应症。
另外肿瘤异质性程度很高，有观点认为每种癌症从某种程度而言都是罕见病。所以我们还需要针对患者的生物标记物进行精准筛选，从具有肿瘤异质性的病人体内找到共同点，将经典的“篮式”与“伞式”临床试验方法灵活应用，使所有入组病人的生物标记物与适应症全面严格匹配，实现最精准的对症治疗。
吕强博士：就更大视野范围而言，目前业界已意识到临床试验的一些短板，利用当代发达的组学研究、人工智能、大数据云平台，完全可以实现充分的生物标记物数据处理、合理的前瞻性设计，以及全面的回顾性分析。这也是劲方新产品立项的逻辑和原则所在：在科学与临床试验的基础上考虑药物的新颖性和风险度，既要在创新热点中寻找兵家必争之地，也要差异化挖掘相对冷门的疾病领域和靶点，从而形成一个强大而平衡的产品管线。
药明康德：请问吕强博士，作为创业的科学家，您觉得在吸引投资、公司运营与全球合作方面，有哪些重要的心得感触？
吕强博士：从新药创业的门槛来说，创始人一定要在行业内有过多年积淀，因为新药研发过程长、环节多，只有具备丰富的经验才能让你做出关键选择。跨界智慧也至关重要: 其实即使只开发一个小项目也需多种知识匹配；一旦决定创业，则更需要在金融与财务、人事与项目管理，以及合作与交易等领域具有一定的综合能力，对数字、逻辑更需培养基本的直觉。不论是专业还是跨界知识的积累，关键还是要有好奇心与毅力，因为创业路上会遇到许多意想不到的困难。
此外，我特别想强调内部能力建设与外部合作的同等重要性。聚焦创新的企业内部一定要有一支价值观相同基础上的优秀团队：劲方有出色的免疫学家、药化专家，以及卓越的药理、毒理及临床团队，我本人作为生物学家对研发各个环节的经验也比较丰富，我和共同创始人兰总也有在国内成功合作的经验。从外部合作来讲，不同平台取长补短进行接力赛跑是效率最高的模式：我们与药明康德进行了深度合作，得益于其国内新药研发服务部（DDSU）的一站式研发服务平台，助力劲方迅速推进研发进程。
最后，我想谈谈我们劲方的企业精神：“风飞浪劲，据义履方”。现在谈创新创业，我们行业的技术进步、药政改革、资本积聚、市场调整等均利好创新药，可谓处在风口浪尖；但正因如此，我们更需要不忘初心，根据未竟医疗需求及创新药本身的基础科学、转化医学及临床医学的规律，脚踏实地一步步往前，做出治病救人的好药。
