劲方医药宣布公司自主开发的口服Pan RAS（ON）抑制剂GFH276临床前研究数据，于当地时间4月27日登陆美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示。GFH276为临床申报阶段的分子胶泛RAS抑制剂，可抑制多数野生/突变型RAS蛋白，在多种携带RAS突变或RTK改变的细胞及肿瘤模型中显示抑瘤活性，临床前研究还展现了GFH276对RAS下游MAPK信号通路的深度抑制。
在多类KRAS突变肿瘤模型中，GFH276显示了相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征。此外，GFH276在激酶选择性和安全相关靶点测试中展现良好的安全性及靶向特异性；并在多种机理诱导的KRAS抑制剂耐药细胞系中，均保持强效活性、显示多重抗耐药潜力。
摘要标题 | GFH276：Pan RAS (ON) 抑制剂临床前研究展现广谱抗肿瘤活性（摘要编号：389）
抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白，并显示对RAS下游MAPK通路的深度抑制
GFH276采用三元复合物（CypA-GFH276-RAS）作用机制，可抑制多数常见、活化状态的野生/突变型RAS蛋白，包括肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）及NRAS、HRAS蛋白。此外，在多种KRAS突变或RTK（RAS通路上游蛋白）改变的细胞系中，GFH276均显示出有效的细胞生长抑制。
RAS通过激活MAPK等下游信号通路，参与调控细胞增殖、迁移及存活等重要生理过程。在KRAS突变细胞及肿瘤模型中，GFH276均显示对MAPK通路ERK1/2蛋白磷酸化水平的迅速、深度抑制。
相较于海外同类产品的更低起效剂量和更佳药代动力学特征
在携带多种KRAS突变（G12C、G12D、G12V、G13D等）的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌动物模型中，2-3周连续口服GFH276给药、剂量为0.3-3 mg/kg QD 即展现其剂量依赖式抑瘤活性；相较于同周期RMC-6236口服给药10 mg/kg QD的实验动物，GFH276口服给药1或3 mg/kg QD的实验动物即可实现同等或更大的肿瘤消退。
GFH276的起效剂量优势与其优越的药代动力学特征相关：GFH276的在动物体内的清除率显著低于RMC-6236，口服生物利用度则显著高于后者。此外，GFH276在激酶选择性和安全相关靶点测试中未显示对非目标靶点的活性，展现其良好的安全性及靶向特异性。
相较于SIIP结合式KRAS抑制剂的多重抗耐药潜力
RTK重新激活可导致对KRAS抑制剂的适应性耐药出现；相较于第一代已上市KRAS抑制剂（SIIP结合式KRAS抑制剂)，细胞实验显示EGF介导的RTK重激活几乎不影响GFH276对胞内ERK1/2磷酸化的抑制活性，显示了GFH276对抗适应性耐药的机制优势。此外，在多种SIIP（switch II pocket）结合式KRAS抑制剂的获得性耐药细胞模型中，GFH276仍显示有效的抗肿瘤细胞活性，展现其克服SIIP结合式KRAS抑制剂耐药局限的治疗潜力。
