劲方医药宣布自主开发的GDF15/IL-6双抗GFS202A临床试验申请获得国家药品监督管理局批准，同意公司针对肿瘤恶病质前期及恶病质期患者开展一项开放标签、多中心的I期临床研究。恶病质在肿瘤患者中高发，且严重影响患者生存率及对肿瘤治疗的耐受能力。基础研究及全球多项临床研究均已证实，GDF15、IL-6为恶病质发生、发展的重要因子，目前全球范围内尚无同时靶向GDF15、IL-6的疗法问世，GFS202A为全球首款靶向GDF15、IL-6的双抗产品，也是国内企业开发、首个进入临床阶段的GDF15靶向药物。
该试验将在中山大学肿瘤防治中心等多家研究中心开展，I期研究将评估GFS202A在患者当中的安全性/耐受性，确定最大耐受剂量和为未来研究推荐的剂量范围，并评估GFS202A的药代动力学特征和对患者的体重、食欲改善情况。临床前研究初步显示了GFS202A与GDF15、IL-6蛋白的高亲和力、高特异性结合，可靶向抑制信号通路，使实验动物呈现剂量依赖式的体重、脂肪和肌肉组织增加，并有效降低实验动物的C反应蛋白水平、缓解炎症反应。
中山大学肿瘤防治中心张力教授表示：”很高兴劲方研发的GFS202A获批进入临床试验。肿瘤恶病质在多瘤种中高发，当前多数患者主要采用营养支持、激素治疗等手段，存在巨大的未满足临床需求。目前全球范围已有GDF15单抗疗法进入临床，我们期待更多创新疗法为患者带来治疗选择，也期待这款GDF15/IL-6双抗能在临床试验中展现良好的安全性和疗效。”
恶病质机制复杂，常见于肿瘤、艾滋病、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾炎等疾病，患者可产生代谢紊乱、体重下降、肌肉萎缩等消耗性症状。肿瘤为恶病质最常见的诱因之一，恶病质在多个瘤种发病率超过50%、死亡率可达30%。GDF15、IL-6水平在恶病质患者体内异常升高，均与肿瘤患者病情、生存率恶化相关；海外已有GDF15单抗完成概念验证（PoC）研究，证实抑制GDF-15可以改善恶病质症状；而动物实验及临床病例报告均提示系统性抑制IL-6/IL-6R可改善体重减轻，并缓解全身性炎症反应。因此GFS202A有望通过双靶点协同机制提升疗效，并同时缓解炎症反应、降低抗癌治疗相关副作用。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“GFS202A是劲方管线中首个进入临床研究的双抗疗法，其开发立足于深入的机制研究、兼顾确定性与创新性，临床前动物实验已初步显示该产品的药效及耐受性。目前，海外同类产品研究已获得GDF15单抗的初步临床验证；而考虑到恶病质与炎症的相关性及此代谢综合征的复杂性，选择IL-6作为另外一个靶点，我们期待GFS202A通过双靶点协同机制在临床研究中展现更佳的安全性和疗效，早日造福全球患者。”
参考文献：
1. Impact of Serum GDF-15 and IL-6 on Immunotherapy Response in Cancer: A Prospective Study, Cancers, Dec. 2024
2. Body composition and lung cancer-associated cachexia in TRACERx, Nature Medicine, Apr. 2023
3. Perturbed BMP signaling and denervation promote muscle wasting in cancer cachexia, Science Translational Medicine, Aug. 2021
4. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus, Lancet Oncology, Feb. 2011
关于GDF15、IL-6及GFS202A
GDF15（生长分化因子-15）为转化生长因子（TGF-β）超家族蛋白成员，胶质细胞源性神经营养因子样受体α（GFRAL）为GDF-15的特异性受体。多项研究提示，恶性肿瘤患者中GDF-15的水平显著增加，GDF-15可激活下游信号通路，促进肿瘤生长、迁移、增殖，并抑制DC介导的T细胞刺激和细胞毒性T细胞的活化及浸润。IL-6（白介素6）为糖蛋白130 (gp130)家族成员的一员，IL-6可以进入中枢神经系统，通过下丘脑-垂体-肾上腺和下丘脑-垂体-性腺轴促进外周组织（如肌肉）的萎缩；也可以在外周通过激活JAK/STAT及MAPK信号通路，诱导骨骼肌细胞的凋亡及脂肪组织的分解。持续性高水平的IL-6与生存期短相关性大。GFS202A为GDF15/IL-6双抗产品，临床前研究显示其可使实验动物呈现剂量依赖式的体重、脂肪和肌肉组织增加，并有效降低实验动物的C反应蛋白水平、缓解炎症反应。GFS202A在临床前动物实验中呈现良好的安全性、耐受性。
关于恶病质
恶病质机制复杂，常见于肿瘤、慢阻肺、慢性肾炎等慢性疾病，患者可产生代谢紊乱、体重下降、肌肉萎缩等消耗性症状。肿瘤恶病质在多个瘤种发病率超过50%、死亡率达30%。恶病质发生、发展可分为三个阶段：恶病质前期表现为厌食和代谢改变，无意识体质量减轻；恶病质期表现为无意识体质量减轻幅度较大、骨骼肌指数减少明显、摄食降低并或伴有系统性炎症；难治性恶病质期表现为患者代谢活跃、体质量持续减轻无法纠正，同时肿瘤或其他慢性炎症持续进展且对治疗无反应，严重影响患者生存力和接受治疗效果。目前，临床实践常用以营养支持、激素类药物等维持晚期癌症患者的食欲和体重。
