劲方医药宣布高选择性CKD9抑制剂GFH009在中国进入Ib/II期临床试验，此项研究将评估GFH009单药在复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)患者中的有效性和安全性/耐受性。这项多中心、开放标签II期研究(NCT05934513)将在中山大学肿瘤防治中心、郑州大学第一附属医院等近40家研究中心开展，目前首例患者已完成首次给药。GFH009为国内首个实现临床试验中美双报的高选择性CDK9抑制剂，目前全球尚无同类药物上市。
GFH009单药治疗复发/难治性血液肿瘤患者的中美I期多中心试验已于今年完成剂量递增部分，初步结果显示了GFH009相较于全球同类靶向疗法的优越安全性/耐受性，且在多位急性髓系白血病(AML)、淋巴瘤患者中观察到完全缓解或部分缓解，包括4例PTCL患者观察到临床疗效(其中1例持续治疗时间超过48周)。基于现有安全性、药动学、药效学和疗效数据，确定II期推荐剂量(RP2D)为100 mg每周1次。
目前国内每年新增非霍奇金淋巴瘤患者约10万人，其中PTCL新发病例占比超20%且增长迅速。PTCL各亚型病理机制、临床表现、预后具有高度异质性，除ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)之外的其他亚型患者对化疗、造血干细胞移植等一线疗法响应率有限；复发/难治性PTCL患者总体预后较差，总生存率仍有较大提升空间。基础研究表明多数PTCL亚型细胞株呈现MCL1依赖、MYC拷贝数扩增，且与不良预后相关；GFH009单药I期数据和海外同类靶向疗法临床试验均显示，CDK9抑制剂可使PTCL等血液肿瘤患者体内MYC、MCL1、PCNA等原癌基因表达显著降低。
劲方医药首席医学官汪裕博士表示：“复发/难治性PTCL治疗存在重大的未满足临床需求。GFH009是劲方首个布局血液肿瘤的临床阶段产品，也是公司首个独立递交FDA临床申请并获批的全球多中心项目。依据基础研究、GFH009初步疗效和同类靶向疗法的试验数据，我们看到了高选择性CDK9抑制剂治疗PTCL的潜力，我们也将基于GFH009的试验进展在未来探索更多单药和联合疗法，为血液肿瘤患者带来更多治疗选择。”
GFH009由劲方自主研发，公司于2020年向CDE、FDA递交申请并获批进入单药I期试验(NCT04588922)，治疗复发/难治性恶性血液肿瘤患者。2022年，劲方与SELLAS生命科学集团就GFH009开发达成战略授权合作。目前SELLAS主导的GFH009（SLS009）、维奈克拉(venetoclax，BCL-2抑制剂)及阿扎胞苷(azacitidine)联合疗法已在美国进入IIa期临床试验，治疗复发/难治性AML患者。
参考文献：
1. Targeting CDK9 with selective inhibitors or degraders in tumor therapy: an overview of recent developments, 2023, Cancer Biology & Therapy
2. Current status and progress of lymphoma management in China, 2018, International Journal of Hematology
3. SELLAS Announces First Patient Dosed in Phase 2a Clinical Trial of GFH009 in Acute Myeloid Leukemia, 2023
4. VIP152, a Selective CDK9 Inhibitor, Induces Complete Regression in a High-Grade B-Cell Lymphoma Model and Depletion of Short-Lived Oncogenic Driver Transcripts, MYC and MCL1, with a Once Weekly Schedule, 2021, Blood
关于CDK9和GFH009
细胞周期依赖蛋白激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）为一大类丝氨酸/苏氨酸激酶家族蛋白，在细胞周期调节和转录过程中扮演重要角色；CDK9活性与多种血液肿瘤、实体瘤患者总生存率呈现负相关。GFH009为强效、高选择性小分子CDK9抑制剂，其单药I期临床试验及临床前实验数据均入选2022 ASH壁报，单药临床试验则显示了GFH009的良好安全性，并在多例不同组织类型的血液肿瘤患者中观察到积极疗效，其中1例急性髓系白血病患者观察到完全缓解并持续超过8个月。
临床前实验数据显示，通过特异性抑制CDK9蛋白，GFH009可降低下游原癌基因表达、抑制癌细胞的快速分裂和蛋白合成；并在原癌基因高度转录依赖性的肿瘤细胞中，抑制细胞关键信号通路、诱发细胞衰老和癌细胞死亡，且对其他CDK亚型的选择性超过100倍。体外、体内药效实验还表明GFH009可显著抑制多种血液肿瘤细胞系的增殖，降低荷瘤动物死亡率、显著延长模型动物的存活时间。
关于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
亚洲PTCL发病率显著高于西方国家。中国PTCL最常见亚型为NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）、PTCL非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）。
PTCL最常见的一线治疗以CHOP方案或CHOP方案联合依托泊苷进行诱导治疗，有效之后再联合自体造血干细胞移植。其中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性ALCL患者应用CHOP类方案预后良好；但复发/难治性PTCL患者总体预后较差，中位生存时间不足6个月。近十年来，PTCL基础研究和靶向药开发持续取得进展，多种大、小分子创新药为复发难治性PTCL患者提供了新选择。
