5月4日，CDE官网显示，信达生物的KRAS G12C抑制剂GFH925拟纳入突破性疗法，用于治疗至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。此前，GFH925也曾被纳入突破性疗法，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
公开资料显示，GFH925由劲方医药自主研发，2021年9月，信达生物与劲方医药达成全球独家授权协议，获得GFH925在中国的开发和商业化权利，并拥有全球开发和商业化权益的选择权。值得注意的是，中国目前尚无KRAS抑制剂获批上市，信达生物的GFH925有望冲击国内首款。
“不可成药”靶点终成历史
据了解，KRAS基因的功能是负责细胞生长、分化、增殖和生存的调控。KRAS突变后导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。而KRAS又是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。
GFH925作为一种口服新分子实体化合物，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基来抑制KRAS蛋白活化，进而阻遏下游信号传导通路，有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，最终发挥抗肿瘤效应。
2022年12月，GFH925首次被CDE纳入突破性治疗品种后，信达开展了一项I期研究，旨在评估GFH925单药在标准治疗失败或不耐受且具有KRAS G12C突变的晚期恶性肿瘤患者中的安全性和有效性。在 2023 AACR 年会上，GFH925更新了NSCLC受试者的疗效和安全性数据，其中近 38.8% 的受试者基线存在脑转移。研究结果显示，截至 2023 年 2 月 10 日，在 67 例NSCLC疗效可评估人群中，客观缓解率（ORR）为 61.2%，疾病控制率（DCR）为 92.5%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。
而据此前披露的结果，有5例晚期结直肠癌患者接受了GFH925治疗，其中3例患者部分缓解，ORR和DCR均为60%。
根据弗若斯特沙利文统计，全球KRAS G12C突变的发病人数从2016年的27万人增长至2020年的30万人，预计于2025年增长至 34.1 万人。而中国KRAS G12C突变癌种的发病人数也从2016年的3.8 万人增长2020年的4.3万人，预计于2025年将达到5.1万人。
有研究显示，在2020年美国新确诊癌症患者中，约11.6%的患者可能从KRAS靶向疗法中获益。这一患者群体接近能够从所有其它FDA批准的靶向疗法中获益的患者总和，这也显示了靶向KRAS对改善患者结局的重大影响,这让曾经深陷不可成药“魔咒”的KRAS靶点跃变为新药开发“顶流”。
国产KRAS抑制剂突围赛大幕拉开
但放眼全球，目前仅有2款KRAS抑制剂上市，分别是安进的Lumakras和Mirati的Adagrasib，而中国尚无一款KRAS抑制剂获批上市。2022年8月，安进宣布，Lumakras在治疗携带KRASG 12C突变的经治NSCLC患者的Ⅲ期临床试验中达到主要终点。与标准化疗相比，该药能够显著改善患者的无进展生存期（PFS）。
随着Lumakras的获批，国内外药企的研发热情再次被点燃，KRAS G12C也正逐渐成为小分子领域炙手可热的靶点之一。回看国内市场，KRAS抑制剂领域的竞争亦不可谓不激烈。据不完全统计，目前国内已有十余款KRAS抑制剂正在开发，信达的GFH925、罗氏的RG6330、再鼎的Adagrasib、诺华的JDQ443均已处于临床Ⅲ期阶段，紧随其后的则有苏州信诺维、益方生物、江苏豪森、勤浩医药、加科思等企业。
除信达/劲方的GFH925外，还有2款产品也已经获得了CDE的突破性疗法：2022年6月，CDE拟将益方生物的D-1553片纳入突破性治疗；2022年12月，加科思的JAB-21822获得突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者。
D-1553是由益方生物自主开发的一款新型，高效且口服的KRAS G12C抑制剂。在2022年美国肿瘤研究协会年会上，益方生物首次公布了其口服KRAS G12C抑制剂D-1553在癌症患者中的临床I期数据。在一项针对携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的国际多中心I期研究中 ，D-1553在22例患者中耐受性良好，没有任何剂量限制性毒性。在21例可评估的患者中，观察到19.0%确认的肿瘤客观缓解率，达到了85.7%的疾病控制率。在剂量水平低至每天300mg时已观察到肿瘤缓解。
在另一项由上海胸科医院陆舜教授为主要研究者，针对携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的研究分析中包括了59例患者，其中52例为可评估患者，肿瘤客观缓解率达到40.4%，疾病控制率高达90.4%。这些患者均为晚期或转移性癌症患者，大多数已经接受了二线或二线以上的系统性抗癌药物治疗。数据显示，在PR2D（600mg/BID，BID为一日两次）剂量下，D-1553在32例患者中评估的客观缓解率达到40.6%，疾病控制率为84.4%。安全性方面，D-1553耐受性良好，未达到剂量限制性毒性。
据悉，当前D-1553已在美国、澳大利亚、中国台湾、韩国等国家和地区启动了国际多中心I/II期临床试验，目前进展顺利。并于2021年1月获得CDE批准开展 I/II 期临床试验。
而加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂JAB-21822获突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。据了解，此次认定是基于JAB-21822前期良好的疗效和安全特性。临床前研究数据表明，JAB-21822可单独使用，治疗含KRAS G12C突变的实体瘤，同时在KRAS G12C抑制剂治疗发生耐药后，联合SHP2抑制剂有望有效克服和逆转KRAS抑制剂的耐药问题。
在2022年ASCO大会上，加科思公布JAB-21822的Ⅰ期临床数据，数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的NSCLC患者共32例， 客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中， 客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。
此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400mg/d及800mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性。此外，据悉JAB-21822的II期关键性临床试验已于2022年9月5日在中国获批。试验完成后，JAB-21822将提交新药上市申请。
作为靶向治疗中的“钉子户”，近40年来，几乎所有靶向药都在KRAS的面前折戟。如今在科学家们的不断地努力之下，KRAS这座堡垒终于“破防”，除了已上市的两款药物，还有多款新药已在临床研究阶段取得了早期成功，不难想见，未来或将有更多KRAS靶向药不断涌现，为患者带来更大的生存获益。
